Bulletin du CANCER Revue officielle de la Société Française du Cancer ISSN 0007-4551 Imprimé Octobre 2024 Prise en charge des cancers thyroïdiens en 2024 : avancées diagnostiques et thérapeutiques Numéro réalisé en collaboration avec le réseau ENDOCAN-TUTHYREF
Ce numéro a été réalisé avec le soutien institutionnel du laboratoire Lilly. Ce numéro a été réalisé en toute indépendance éditoriale et sous la seule responsabilité des auteurs, du coordinateur et du directeur de publication qui sont garants de l’objectivité de l’information publiée. L’objectif de cette publication est de fournir des informations sur l’état actuel de la recherche. Certaines données publiées dans ce supplément peuvent ne pas avoir été validées par les autorités françaises. Le laboratoire Lilly n’est pas intervenu dans le choix et la rédaction des articles.
Disponible en ligne sur www.sciencedirect.com Prise en charge des cancers thyroïdiens en 2024 : avancées diagnostiques et thérapeutiques Numéro réalisé en collaboration avec le réseau ENDOCAN-TUTHYREF Numéro réalisé avec le soutien institutionnel du laboratoire Lilly. Volume 111 Supplément 1 au n°10 Octobre 2024
2024 111 Rédacteur en chef Jacques-Olivier Bay (Clermont-Ferrand) Rédacteurs en chef adjoint Gilles L’Allemain (Nice), Philippe Pourquier (Montpellier), Stéphane Vignot (Reims) Comité de rédaction Audrey Bellesoeur (Paris), Carole Bouleuc (Paris), Christophe Caux (Lyon), Romain Cohen (Paris), Matthieu Delaye (Paris, pour l’AERIO), Frédéric Delom (Bordeaux), Serge Évrard (Bordeaux), Nelly Firmin (Lille), Virginie Gandemer (Rennes), Mohamed Khettab (Saint-Pierre, La Réunion), Nicolas Magné (Saint-Priest-en-Jarez), Nathalie Mazure (Nice), Philippe Morice (Villejuif), Daniel Orbach (Paris), Isabelle Pellier (Angers), Jacques Robert (Bordeaux), Manuel Rodrigues (Paris), Alexandre Tassin de Nonneville (Marseille), Sébastien Thureau (Rouen), Marie Wislez (Paris) Comité International A. Bazarbachi (Liban), A. Bensalem (Algérie), H. Boussen (Tunisie), Y. Chalandon (Suisse), J. Didi-Kouko Coulibaly (Côte d’Ivoire), P.-Y. Dietrich (Suisse), J.-L. Dionne (Québec, Canada), M. Ghosn (Liban), F. Grifi (Algérie), Y.K. Hakobyan (Arménie), G. Jérusalem (Belgique), L. Mahmal (Maroc), J. Roy (Québec, Canada), C. Springael (Belgique), A. Tahri (Maroc), N. Yafour (Algérie) Secrétariat de rédaction Fabienne Philippe : f.philippe@elsevier.com Pour la soumission en ligne : https://www.editorialmanager.com/bulcan/ Secrétariat Société française du Cancer Sophie Charvet : info@sfc.asso.fr Société française du Cancer : http://www.sfc.asso.fr Hôpital St Louis, 1, avenue Claude-Vellefaux, 75475 Paris cedex 10 Bulletin du Cancer (ISSN 0007-4551) 2024 (volume 111) ; un an, 12 numéros. Tarifs 2024 : France institutionnels : 595 € ; Particuliers : 292 € ; Étudiants : 141 € (TTC). Prix de vente au numéro : 48 €. Voir tarifs complets sur https://www.elsevier-masson.fr/BULCAN Adresser commande et paiement à Elsevier Masson SAS, Service Abonnements, 65, rue Camille-Desmoulins, 92442 Issy-les-Moulineaux cedex. Paiement par chèque, carte de crédit (CB, Mastercard, Eurocard ou Visa : indiquer le no, la date d’expiration de la carte, le cryptogramme et signer) ou par virement : CIC Saint Augustin GCE SUD, IBAN : FR76 3006 6109 4700 0100 3450 143. Les abonnements sont mis en service dans un délai maximum de quatre semaines après réception de la commande et du règlement. Ils partent, au choix, du premier numéro de l’année en cours ou du prochain numéro à paraître. Les réclamations pour les numéros non reçus doivent parvenir dans un délai maximum de six mois. Les numéros et volumes antérieurs (jusqu’à épuisement du stock) peuvent être commandés à la même adresse. Production éditoriale – Fabienne Loÿe. E-mail : BULCAN@elsevier.com Direction Commerciale France - Head of Content Solutions - Monika Giergielewicz. E-mail : m.giergielewicz@elsevier.com Publicité – Nicolas Zarjevski. Tél. : (33) 01 71 16 51 38. E-mail : n.zarjevski@elsevier.com Partenariats et suppléments – Claire Ebersold. Tél. : (33) 01 71 16 51 14. E-mail : c.ebersold@elsevier.com. Abonnements – Service Abonnements. Tél. : (33) 01 71 16 55 99. Site web : http://www.em-consulte.com/infos Éditeur – Christine Sempé. Tél. : (33) 01 71 16 54 81. E-mail : c.sempe@elsevier.com Président et directeur de la publication – Manuel Rodrigues Imprimé par Dupliprint, 733 rue Saint Léonard, 53100 Mayenne. Publication périodique mensuelle – CPPAP : 0726 T 81215 – Dépôt légal à date de parution ISSN : 0007-4551 s
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Bulletin du CANCER Volume 111 Supplément n° 1 au n° 10 Octobre 2024 Sommaire Éditorial du comité de rédaction Prise en charge des cancers thyroïdiens en 2024 : un numéro spécial exemplaire S. Vignot, J.-O. Bay.........................................................10S1 Éditorial du réseau ENDOCAN-TUTHYREF Prise en charge des cancers thyroïdiens en 2024 : avancées diagnostiques et thérapeutiques J. Hadoux........................................................................10S3 Articles Nouveautés en pathologie thyroïdienne : classification OMS 2022, système Bethesda 2023, biologie moléculaire et testing moléculaire M. Amine Bani, S. Moog, V. Suciu, L. Lamartina, A. Al Ghuzlan.................................................................10S5 Prise en charge des cancers thyroïdiens localisés de souche vésiculaire différenciée L. Lamartina, S. Grunenwald, M. Roy, D. Hartl, C. Buffet......................................................................10S19 Le cancer thyroïdien différencié réfractaire à l’iode : quelle prise en charge en 2024 ? C. Do Cao, A. Danais, P. Schwartz, Y. Godbert...........10S31 Quelles avancées dans la prise en charge du carcinome anaplasique de la thyroïde en 2024 ? A. Jannin, A. Lugat, A. Escande, Y. Godbert, J. Wasserman, C. Do Cao, J. Hadoux...........................10S42 La prise en charge des cancers médullaires de la thyroïde en 2024 H. Lasolle, F. Borson-Chazot, T. Gauduchon, M. Haissaguerre, F. Illouz, J.-C. Lifante, C. Lussey-Lepoutre, D. Prunier, C. Sajous, R. Varnier, J. Hadoux.....................................................................10S53 Médecine nucléaire et cancers de la thyroïde en 2024 : iode 131, TEP et nouvelles approches théranostiques R. Ciappuccini, C. Nascimento, A. Edet-Sanson, S. Bardet......................................................................10S64 Ce numéro a été réalisé en toute indépendance éditoriale et sous la seule responsabilité des auteurs, du coordinateur et du directeur de publication qui sont garants de l’objectivité de l’information publiée. L’objectif de cette publication est de fournir des informations sur l’état actuel de la recherche. Certaines données publiées dans ce supplément peuvent ne pas avoir été validées par les autorités françaises. Le laboratoire Lilly n’est pas intervenu dans le choix et la rédaction des articles. Ce numéro a été réalisé avec le soutien institutionnel du laboratoire Lilly. Prise en charge des cancers thyroïdiens en 2024 : avancées diagnostiques et thérapeutiques
Bulletin du CANCER Volume 111 Supplement No. 1 to Issue 10 October 2024 Contents This supplement has been produced in complete editorial independence and under the sole responsibility of the authors, the coordinator and the director of publication who guarantee the objectivity of the published information. The objective of this publication is to provide information on the current state of research. Certain data published in this supplement may not have been validated by the French authorities and should therefore not be put into practice. Lilly did not intervene in the choice and writing of the articles. This supplement was published with institutional support from Lilly. Thyroid cancer in 2024: Diagnostic and therapeutic advances Editorial of the editorial board Management of thyroid cancer in 2024: an exemplary special issue S. Vignot, J.-O. Bay.........................................................10S1 Editorial of ENDOCAN-TUTHYREF network Thyroid cancer in 2024: Diagnostic and therapeutic advances J. Hadoux........................................................................10S3 Articles Advances in Thyroid Pathology: WHO Classification 2022, Bethesda System 2023, molecular biology and molecular testing M. Amine Bani, S. Moog, V. Suciu, L. Lamartina, A. Al Ghuzlan.................................................................10S5 Management of localized follicular-derived thyroid cancer L. Lamartina, S. Grunenwald, M. Roy, D. Hartl, C. Buffet......................................................................10S19 Treating radio-iodine refractory differentiated thyroid cancer in 2024 C. Do Cao, A. Danais, P. Schwartz, Y. Godbert...........10S31 Latest Developments in Anaplastic Thyroid Carcinoma Management in 2024 A. Jannin, A. Lugat, A. Escande, Y. Godbert, J. Wasserman, C. Do Cao, J. Hadoux...........................10S42 Managing medullary thyroid carcinoma in 2024 H. Lasolle, F. Borson-Chazot, T. Gauduchon, M. Haissaguerre, F. Illouz, J.-C. Lifante, C. Lussey-Lepoutre, D. Prunier, C. Sajous, R. Varnier, J. Hadoux.....................................................................10S53 Nuclear medicine and thyroid cancers in 2024: Iodine 131, PET and new theranostic approaches R. Ciappuccini, C. Nascimento, A. Edet-Sanson, S. Bardet......................................................................10S64
tome 111 > Supplément 1 > Octobre 2024 0007‑4551/© 2024 Société Française du Cancer. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. 10S1 Bull Cancer 2024; 111: 10S1–10S2 en ligne sur / on line on www.em-consulte.com/revue/bulcan www.sciencedirect.com Éditorial Prise en charge des cancers thyroïdiens en 2024 : un numéro spécial exemplaire 1. UR7509 IRMAIC, Université de Reims Champagne-Ardenne, 1 rue du Maréchal-Juin, 51100 Reims, France 2. Département d’oncologie médicale, Institut Godinot, 1 rue du Général-Koenig, 51100 Reims, France 3. UE7453 CHELTER, Inserm CIC-501, site Estaing, Service de thérapie cellulaire et d’hématologie clinique adulte, Service d’oncologie médicale, CHU de Clermont-Ferrand, Clermont-Ferrand, France Correspondance : Stéphane Vignot, Département d’oncologie médicale, Institut Godinot, 1 rue du Général-Koenig, 51100 Reims, France. Stephane.VIGNOT@reims.unicancer.fr Stéphane Vignot1,2, Jacques-Olivier Bay3 Management of thyroid cancer in 2024: an exemplary special issue La prise en charge des cancers thyroïdiens est marquée par des spécificités parfois contradictoires, où se mêlent des tumeurs rares et des tumeurs ultrarares mais aussi des cancers de pronostic favorable, pour lesquels un objectif de guérison est envisageable, même à des stades avancés (cancers d’origine folliculaire), et des tumeurs de pronostic redoutable (carcinomes anaplasiques). Avec en miroir des stratégies thérapeutiques où la prudence, voire l’attentisme, sont des attitudes raisonnables dans le premier cas mais à l’inverse où des traitements systémiques doivent être initiés sans attendre pour le second. Ce sont les particularités de ces différentes entités qui justifient en soit la rédaction d’un numéro spécial pour faire un point sur la prise en charge des cancers thyroïdiens en 2024. C’est la mission et les défis qu’ont relevés les acteurs du réseau ENDOCAN-TUTHYREF, réseau national de tumeur rare labellisé par l’Institut national du cancer (INCA) pour les cancers de la thyroïde. Nous les en remercions vivement et soulignons d’emblée la cohérence globale des articles proposés ici, qui se complètent parfaitement pour offrir un excellent état des lieux sur l’état de l’art. Au-delà de la précision des informations apportées dans ce numéro pour comprendre la prise en charge actuelle des cancers thyroïdiens, il convient en outre de préciser combien ces éléments peuvent nourrir nos réflexions communes pour appréhender les enjeux de l’oncologie moderne. Impact des modifications de classification, enjeu de la désescalade, apport de l’imagerie nucléaire pour le diagnostic et la thérapeutique, traitements multimodaux, réflexions sur les séquences et le timing optimal des modifications thérapeutiques en situation métastatique et bien évidemment intégration de la biologie moléculaire et des thérapies moléculaires ciblées : voilà indiscutablement des sujets d’actualité pour lesquels vous trouverez dans ce numéro des
tome 111 > Supplément 1 > Octobre 2024 10S2 S. Vignot, J.-O. Bay Éditorial éléments utiles pour réfléchir aux évolutions dans nos différentes stratégies, sans omettre les interrogations sur les modalités d’accès à l’innovation pour des tumeurs rares. Enfin, et c’est un point également emblématique, la prise en charge des cancers thyroïdiens illustre l’importance de la pluridisciplinarité et des réseaux d’expertise pour définir des stratégies rationnelles et homogènes. L’implication du réseau ENDOCAN-TUTHYREF dans ce numéro spécial en est bien la démonstration exemplaire ! Liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. Cet article fait partie du supplément Prise en charge des cancers thyroïdiens en 2024 : avancées diagnostiques et thérapeutiques réalisé avec le soutien institutionnel de Lilly.
tome 111 > Supplément 1 > Octobre 2024 0007‑4551/© 2024 Société Française du Cancer. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. 10S3 Bull Cancer 2024; 111: 10S3–10S4 en ligne sur / on line on www.em-consulte.com/revue/bulcan www.sciencedirect.com Éditorial Prise en charge des cancers thyroïdiens en 2024 : avancées diagnostiques et thérapeutiques 1. Service d’oncologie endocrinienne, Institut Gustave-Roussy, F-94805 Villejuif, France 2. Réseau ENDOCAN-TUTHYREF Correspondance : Julien Hadoux, Service d’oncologie endocrinienne, Institut Gustave-Roussy, Villejuif, France. Julien.hadoux@gustaveroussy.fr Julien Hadoux1,2 Thyroid cancer in 2024: Diagnostic and therapeutic advances Les cancers de la thyroïde représentent, avec environ 7 700 cas par an en 2023, la douzième cause de cancer en France. Ils recoupent des entités différentes en fonction de leur cellule d’origine : folliculaire ou parafolliculaire (cellule C) et ont fait l’objet d’une mise à jour de leur classification anatomopathologique en 2022. Les cancers d’origine folliculaire peuvent être bien différenciés, peu différenciés, voire dédifférenciés (ou anaplasiques) et correspondent à des pronostics extrêmement variables. Les cancers médullaires, provenant des cellules C, sont plus rares, parfois d’origine héréditaire et ont également un pronostic variable en fonction du stade et de leurs caractéristiques histologiques et moléculaires. Fort heureusement, la grande majorité des cancers d’origine folliculaire est d’excellent pronostic et sera guérie par la chirurgie, éventuellement associée à un traitement par iode 131. Cet excellent pronostic a conduit, ces dernières années, à un mouvement de désescalade thérapeutique, voire de proposition de surveillance sans traitement. Cette désescalade a été appuyée par des essais randomisés conçus et menés en France et qui ont changé les pratiques, en particulier en exposant moins de patients atteints de cancer à bas risque de récidive au traitement adjuvant par iode 131. De l’autre côté du spectre pronostique, les cancers réfractaires à l’iode, le plus souvent métastatiques, ainsi que les cancers médullaires localement avancés ou métastatiques et les cancers anaplasiques ont vu leur pronostic s’améliorer. Cette amélioration du pronostic a été rendue possible par une meilleure caractérisation : sur le plan moléculaire grâce à l’essor du séquençage de nouvelle génération mais également sur le plan de l’imagerie, en particulier scintigraphique par TEP, qui a, maintenant, un rôle pronostique et/ou théranostique important. Cette meilleure caractérisation moléculaire et par imagerie permet d’offrir aux patients des thérapies systémiques efficaces comme les inhibiteurs multikinases à activité antiangiogénique ou des thérapies toujours plus ciblées et sélectives, mais également des traitements locorégionaux de moins
tome 111 > Supplément 1 > Octobre 2024 10S4 J. Hadoux Éditorial en moins invasifs qui vont traiter et/ou éviter des complications locales ou des évolutions symptomatiques. S’agissant de cancers rares aux stades avancés, les cancers thyroïdiens réfractaires sont pris en charge au sein du réseau ENDOCAN-TUTHYREF labellisé par l’INCA qui vise à apporter à chaque patient en France une expertise diagnostique et thérapeutique commune quel que soit son lieu de prise en charge. Ce réseau est également très impliqué dans la recherche clinique et mène de nombreux essais thérapeutiques dans ces indications. L’ambition de ce numéro spécial du Bulletin du cancer est de présenter le paysage actuel de la prise en charge des cancers thyroïdiens : du diagnostic anatomopathologique et moléculaire jusqu’aux stratégies thérapeutiques en fonction des différents sous-types, stades et situations cliniques en passant par les apports de la médecine nucléaire et de l’imagerie scintigraphique. Bonne lecture. Julien Hadoux et les membres du réseau ENDOCAN-TUTHYREF qui ont contribué à ce numéro spécial. Liens d’intérêts J. Hadoux déclare ne pas avoir de liens d’intérêts. Cet article fait partie du supplément Prise en charge des cancers thyroïdiens en 2024 : avancées diagnostiques et thérapeutiques réalisé avec le soutien institutionnel de Lilly.
tome 111 > Supplément 1 > Octobre 2024 0007‑4551/© 2024 Société Française du Cancer. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. 10S5 Bull Cancer 2024; 111: 10S5–10S18 en ligne sur / on line on www.em-consulte.com/revue/bulcan www.sciencedirect.com Article Nouveautés en pathologie thyroïdienne : classification OMS 2022, système Bethesda 2023, biologie moléculaire et testing moléculaire 1. Département de biologie et pathologie médicales, laboratoire de pathologie morphologique, Gustave Roussy Cancer Campus, F-94805 Villejuif, France 2. Université de Paris-Saclay, Gustave Roussy Cancer Centre, Inserm US23, CNRS UMS3655, AMMICa, F-94805 Villejuif, France 3. Département d’endocrinologie, Gustave Roussy Cancer Centre, F-94805 Villejuif, France Correspondance : Abir Al Ghyzlan, Département de biologie et pathologie médicales, laboratoire de pathologie morphologique, Gustave Roussy Cancer Campus, F-94805 Villejuif, France. Abir.ALGHUZLAN@gustaveroussy.fr Mohamed Amine Bani1,2, Sophie Moog3, Voichita Suciu1, Livia Lamartina3, Abir Al Ghuzlan1 Mots clés Pathologie thyroïdienne Classification OMS Système Bethesda Tumeurs thyroïdiennes Cytopathologie thyroïdienne Keywords Thyroid pathology WHO classification Bethesda system Thyroid tumors Thyroid cytopathology Résumé Ces dernières années, la discipline de la pathologie thyroïdienne a été profondément transformée, notamment grâce à la publication de la cinquième édition de la classification de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) des tumeurs endocrines en 2022 et la troisième édition du système Bethesda pour la cytopathologie thyroïdienne en 2023. En parallèle, la disponibilité des données de séquençage de nouvelle génération couplée à de nombreux travaux de recherche translationnelle ont permis d’augmenter considérablement les connaissances génomiques et mécanistiques des cancers de la thyroïde, permettant à la fois d’affiner le pronostic mais également de proposer de nouvelles thérapeutiques ciblées. Dans cette revue, nous reprendrons les principales nouveautés de la classification OMS 2022 et Bethesda 2023 ainsi que les données de biologie moléculaire, en insistant sur les conséquences pratiques pour le clinicien. Summary Advances in Thyroid Pathology: WHO Classification 2022, Bethesda System 2023, molecular biology and molecular testing Thyroid pathology has experienced significant advances with the publication of the 5th edition of the World Health Organization classification of endocrine tumors in 2022 and the third edition of the Bethesda system for thyroid cytopathology in 2023. At the same time, the availability of next-generation sequencing data coupled with numerous translational research projects
tome 111 > Supplément 1 > Octobre 2024 10S6 A. Al Ghuzlan, et al. Article Introduction Ces trois dernières années, la pathologie thyroïdienne a connu des avancées significatives avec la publication de la cinquième édition de la classification de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) des tumeurs endocrines en 2022 et la troisième édition du système Bethesda pour la cytopathologie thyroïdienne en 2023. Ces mises à jour intègrent les dernières connaissances en génétique et morphologie tumorale, impactant de manière substantielle les pratiques diagnostiques et thérapeutiques [1,2]. Principales nouveautés de classification OMS 2022 Les changements dans la terminologie et la structure dans la cinquième édition de l’OMS incluent plusieurs modifications importantes. La terminologie a évolué, remplaçant la mention de « variant » histologique par « sous-type » (on utilisera pour exemple la mention de carcinome papillaire sous-type à cellules hautes) afin de réduire les ambiguïtés avec les variantes génétiques, une distinction particulière importante en pathologie thyroïdienne. Les variantes génétiques intègrent la classification avec la notion de tumeur BRAFV600E-like et RAS-like (voir le paragraphe « Évènements moléculaires précoces liés à l’initiation des cancers de la thyroïde »). La notation des fusions géniques a été révisée selon les recommandations du HUGO Gene Nomenclature Committee, remplaçant le tiret (-) ou la barre oblique (/) par un double deux points (::). Plusieurs indications visant à la standardisation et à intégrer l’adoption des outils de pathologie numérique sont prises. Toutes les entités clés sont accompagnées d’une liste de critères diagnostiques essentiels et souhaitables. Concernant la taille et la surface, la taille des tumeurs est rapportée en millimètres, et pour le comptage mitotique, la surface de la tumeur est mesurée en millimètres carrés et non en champ au fort grossissement [3]. have considerably increased our knowledge of the genomics and mechanics of thyroid cancers, enabling us to refine prognosis and propose new targeted therapies. In this review, we will take up the main new features of the WHO 2022 and Bethesda 2023 classifications, as well as molecular biology findings, with an emphasis on the practical implications for clinicians. Tumeurs de souche folliculaire Néoplasme bénin Néoplasme à bas risque Adénome folliculaire NIFTP RAS-like Carcinome folliculaire Carcinome papillaire (autres) Peu différencié (Turin) Architecture solide/trabeculaire avec un des suivants : noyaux convolutés ≥ 3 mitoses/2 mm2 nécrose HGF : ≥ 5 mitoses/2 mm2 ou nécrose Différencié avec HGF Carcinome papillaire sous-type folliculaire encapsulé + invasion À cellules hautes À cellules cylindriques À cellules en clou de tapissier sous type folliculaire in ltrant … BRAF-like TPMI TTH AF avec architecture papillaire Adénome oncocytaire Néoplasme malin Carcinome oncocytaire Carcinome de Haut Grade Figure 1 Algorithme de classification des tumeurs thyroïdiennes selon la classification de l’OMS 2022. AF : adénome folliculaire ; HGF : High Grade Features ; NIFTP : néoplasme folliculaire non invasif avec des noyaux de papillaire ; TPMI : tumeur à potentiel de malignité incertain ; TTH : tumeur trabéculaire hyalinisante
tome 111 > Supplément 1 > Octobre 2024 10S7 Bull Cancer 2024; 111: 10S5–10S18 Article En ce qui concerne les tumeurs thyroïdiennes (figure 1), les carcinomes papillaires classiques et le sous-type folliculaire infiltrant sont considérés comme des tumeurs de type BRAF. Dans les carcinomes papillaires, deux sous-types disparaissent : le microcarcinome papillaire ainsi que le carcinome papillaire cribriforme-morulaire. En effet, le microcarcinome ne représente pas un diagnostic histologique proprement dit et son diagnostic est basé seulement sur la taille de la tumeur (pT1a). Pour le carcinome papillaire cribriforme-morulaire, il devient carcinome cribriforme et morulaire de la thyroïde du fait que les travaux récents ont prouvé que son phénotype n’était pas rattaché aux thyréocytes. Plus intéressant encore, le concept de grade est introduit pour les carcinomes thyroïdiens différenciés et médullaires. Un nouveau type de tumeur, le carcinome thyroïdien de souche folliculaire, non anaplasique, de haut grade comporte deux sous-types histologiques : le carcinome thyroïdien peu différencié (CPDT) basé sur les critères de Turin et un nouveau sous-type, le carcinome thyroïdien différencié de haut grade (CTD-HG). Le chapitre des carcinomes de type glandes salivaires est représenté par le carcinome mucoépidermoïde et le carcinome sécrétoire. Ces carcinomes présentent des altérations moléculaires spécifiques qui sont respectivement les fusions CRTC1::MAML2 et ETV6::NTRK3. Le chapitre tumeurs thymiques dans la thyroïde comporte désormais les thymomes, les carcinomes thymiques intrathyroïdiens et la tumeur épithéliale fusiforme avec élément de type thymique. Les lésions non néoplasiques sont incluses dans la classification pour les besoins du diagnostic différentiel et la commodité des lecteurs. Les tumeurs non spécifiques à des organes ou systèmes particuliers (par exemple mésenchymateuses, hématolymphoïdes, métastatiques) sont regroupées dans des chapitres distincts, représentant ces entités dans l’ensemble du volume [1]. La nouvelle classification de l’OMS pour la thyroïde est en vigueur depuis sa publication en ligne en mars 2022 et doit être adoptée par les pathologistes [2,4]. Nouvelles entités bénignes Adénome folliculaire d’architecture papillaire • Description : il s’agit d’une tumeur folliculaire non invasive qui peut être encapsulée ou très bien limitée. Cette entité se caractérise par une architecture folliculaire et papillaire sans caractéristiques nucléaires de type papillaire. • Mutation et fonction : souvent associée à une mutation activatrice du récepteur de la ou plus rarement des petites protéines G (exemple : GNAS) ou du gène EZH1, entraînant un hyperfonctionnement de la tumeur. Contrairement à ce qui est constaté dans les autres adénomes thyroïdiens, il n’est pas retrouvé de mutation RAS dans ce type de tumeur [1]. Maladie nodulaire folliculaire thyroïdienne • Description : remplace le terme « goitre multinodulaire » et reflète la nature clonale tumorale de certains nodules dans les goitres. • Signification clinique : cette nouvelle dénomination met en évidence la frontière floue entre processus hyperplasique nodulaire et pathologie tumorale, justifiant son inclusion dans les entités tumorales [1,3]. Tumeurs de faible risque Tumeur thyroïdienne folliculaire non invasive avec caractéristiques nucléaires de type papillaire (NIFTP) • Origine et définition : depuis son introduction en 2016, le NIFTP est reconnu comme une tumeur à faible risque de récidive. Cette classification repose sur des critères diagnostiques rigoureux qui distinguent clairement cette entité des autres carcinomes thyroïdiens. Dans la nouvelle classification de l’OMS, deux sous-types ont été ajoutés : le NIFTP oncocytaire, caractérisé par une proportion d’au moins 75 % de cellules oncocytaires, et le NIFTP de taille infracentimétrique, renforçant ainsi la précision de cette entité. Critères diagnostiques de NIFTP Critères morphologiques et moléculaires de NIFTP Pour diagnostiquer un NIFTP, il est impératif que la tumeur soit totalement encapsulée ou clairement délimitée, sans aucune invasion capsulaire ou vasculaire. Le diagnostic repose également sur la présence de caractéristiques nucléaires typiques du carcinome papillaire (score nucléaire 2‑3), bien que les atypies nucléaires soient souvent multifocales et modérées. Un schéma de croissance folliculaire prédominant est requis, avec une composante solide/trabéculaire/insulaire inférieure à 30 %, et moins de 1 % de vraies papilles. L’absence de corps psammomateux, de nécrose tumorale et une faible activité mitotique (moins de trois mitoses par 2 mm²) sont également des critères essentiels. Toute présence de sous-types agressifs de PTC, tels que les cellules hautes ou cylindriques, exclut le diagnostic de NIFTP. Les ajouts dans la cinquième édition de l’OMS incluent l’absence de mutation BRAFV600E, bien que la recherche systématique de cette mutation ne soit pas nécessaire pour établir le diagnostic. Caractéristiques cliniques et impact Cliniquement, le NIFTP se présente souvent comme un nodule asymptomatique découvert lors d’un examen physique de routine ou par imagerie. Son incidence varie selon les régions, avec une prévalence plus faible en Asie (0,5 à 5 %) comparée aux pays occidentaux (15 à 20 %), notamment en Amérique du Nord. Le NIFTP est plus fréquent chez les femmes, avec un ratio de 5:1 par rapport aux hommes, et peut survenir à tout âge, y compris pendant l’enfance. L’introduction de la classification NIFTP a eu un impact majeur sur la gestion des patients, permettant une désescalade thérapeutique significative. Le traitement de choix est généralement une lobectomie sans recours systématique à la thérapie à l’iode radioactif, ce qui réduit les risques de surtraitement et améliore la qualité de vie des patients. Pronostic Le NIFTP, y compris ses formes oncocytaires et infracentimétriques, est considéré comme une tumeur extrêmement indolente, avec un taux d’évènements oncologiques indésirables inférieur à 1 %, absence de récidive, reporté pour les études qui ont utilisé
tome 111 > Supplément 1 > Octobre 2024 10S8 A. Al Ghuzlan, et al. Article des critères stricts pour poser le diagnostic de NIFTP et aucune mortalité rapportée. Cependant, une résection inadéquate peut entraîner des récidives tumorales, soulignant l’importance d’une exérèse complète pour assurer un pronostic favorable [3]. Tumeurs thyroïdiennes de potentiel de malignité incertain (UMP) • Catégorisation : inclut des tumeurs thyroïdiennes bien différenciées d’architecture folliculaire encapsulées pour lesquelles la présence de signe d’invasion reste discutable après examen minutieux et complet de l’ensemble de la capsule du nodule. Dans cette classification de la sous-classification des tumeurs en deux sous-groupes, selon la présence ou l’absence d’anomalies nucléaires de type papillaire paraît peu importante et n’a aucune conséquence pratique. • Risque et pronostic : ces tumeurs présentent un très faible risque de métastase ou de récidive, mais ne sont pas catégorisées comme bénignes et les UMP plus volumineux bénéficient d’une surveillance plus active [3,4]. Tumeur trabéculaire hyalinisante Cette tumeur reste considérée rare et présente des caractéristiques morphologiques qui ont été bien décrites. Elle constitue toujours un problème de diagnostic différentiel avec les carcinomes médullaires de la thyroïde et les carcinomes papillaires d’architecture trabéculaire notamment car elle présente des caractéristiques nucléaires de carcinome papillaire. La classification OMS rappelle deux outils principaux qui permettent de poser le diagnostic qui sont l’immunohistochimie (IHC) par la mise en évidence d’un marquage membranaire du Ki67 sous conditions techniques particulières et la mise en évidence par séquençage de réarrangement de GLIS [1]. Tumeurs malignes Carcinome papillaire thyroïdien (PTC) : forme classique et sous-types spécifiques Le PTC classique est la forme la plus courante de cancer thyroïdien, souvent infiltrant, caractérisée par une architecture majoritairement papillaire et des caractéristiques nucléaires distinctes, telles que des nucléoles chevauchants, des noyaux ovales, des membranes nucléaires irrégulières et la présence de pseudo-inclusions nucléaires. Ce sous-type est généralement associé à un excellent pronostic, avec des taux de survie élevés à long terme. Cependant, certains sous-types du PTC présentent des caractéristiques histologiques et cliniques plus agressives associées d’un point de vue moléculaire avec un profil BRAF-like : • PTC à cellules hautes : ce sous-type est défini par la présence de cellules dont la hauteur est au moins trois fois supérieure à leur largeur. Les cellules montrent un cytoplasme abondant éosinophile avec des membranes cellulaires proéminentes. Le PTC à cellules hautes est associé à un comportement clinique plus agressif, avec une tendance accrue à l’extension extrathyroïdienne, à l’invasion vasculaire et aux métastases ganglionnaires. Les récentes classifications insistent sur l’importance de diagnostiquer ce sous-type lorsque les cellules hautes représentent au moins 30 % de la tumeur, en raison de son impact significatif sur le pronostic et le traitement ; • PTC à cellules cylindriques : ce sous-type rare est composé de cellules cylindriques avec un cytoplasme éosinophile pâle à claire et une pseudo-stratification nucléaire marquée. Les PTC à cellules cylindriques sont souvent infiltrants et peuvent montrer des caractéristiques histologiques de haut grade, telles que la nécrose tumorale et un taux mitotique élevé, les rendant plus susceptibles de présenter un comportement clinique agressif avec des métastases à distance fréquentes. La nouvelle classification souligne la distinction entre les formes encapsulées de ce sous-type, qui peuvent avoir un comportement plus indolent, et les formes infiltrantes, qui sont généralement plus agressives ; • PTC en « clou de tapissier » : ce sous-type est nommé d’après l’apparence caractéristique des cellules tumorales, dont les noyaux s’élargissent et ressortent de la surface apicale, rappelant des clous de tapissier. Le PTC en « clou de tapissier » est reconnu pour sa nature particulièrement agressive, avec un taux élevé de progression rapide de la maladie, une fréquence élevée de métastases ganglionnaires et à distance, et une survie globale réduite. La classification récente met en garde contre l’identification de ce sous-type en raison de sa mauvaise réponse aux traitements conventionnels et de son association fréquente avec des mutations dans les gènes BRAF, TERT et TP53. Ces sous-types de PTC soulignent la diversité biologique et clinique des carcinomes papillaires thyroïdiens et l’importance de leur reconnaissance pour une gestion clinique optimale. Les dernières classifications insistent sur la nécessité de distinguer ces sous-types, qui s’associent très souvent à une mutation BRAF, pour ajuster les stratégies thérapeutiques en fonction de leur comportement clinique spécifique en les démarquant des sous-types appelés « RAS-like ». Carcinomes de souche folliculaire encapsulés • Description : malgré leur profil génomique (RAS-like) et leur comportement clinique identique (risque de métastases à distance), le carcinome folliculaire de la thyroïde et le carcinome papillaire de la thyroïde d’architecture vésiculaire encapsulé invasif (CPTAVEI) restent séparés dans cette édition mais l’édition prochaine pourrait combiner ces deux diagnostics en une seule catégorie. Néanmoins, cette édition a permis de sortir le CPTAVEI du chapitre principal des « carcinomes papillaires » en se basant sur des constatations clinico-moléculaires qui les rapprochent beaucoup plus du groupe de tumeurs vésiculaires que celui des carcinomes papillaires. • Sous-types : les carcinomes folliculaires de la thyroïde et les CPTAVEI (et comme le carcinome oncocytaire mais qui reste une entité à part) ont été catégorisés en trois sous-types
tome 111 > Supplément 1 > Octobre 2024 10S9 Bull Cancer 2024; 111: 10S5–10S18 Article selon le degré de l’invasion : carcinome encapsulé à invasion minime (invasion seulement de la capsule), encapsulé angio-invasif (dont l’importance et le type de l’angio-invasion sont à préciser toujours quand c’est possible) et massivement invasif. Carcinome thyroïdien de souche folliculaire, non anaplasique, de haut grade • Description : ce nouveau groupe combine les carcinomes peu différenciés (selon le consensus de Turin en 2006) et les carcinomes bien différenciés agressifs ou de haut grade (papillaire, folliculaire ou oncocytaire), basés sur leur pronostic et leur prise en charge thérapeutique. • Critères diagnostiques : les critères incluent la présence d’une nécrose tumorale et/ou une activité mitotique élevée (≥ 5 mitoses/2 mm2 pour les formes bien différenciées et ≥ 3 mitoses/2 mm2 pour les formes peu différenciées qui incluent également l’architecture et l’aspect de noyaux également). • Sous-types : incluent le carcinome thyroïdien différencié de haut grade (CTD-HG) et le carcinome thyroïdien peu différencié (CTPD), chacun ayant des caractéristiques spécifiques et des implications thérapeutiques distinctes (figure 2). Carcinome anaplasique de la thyroïde (CAT) • Le carcinome anaplasique est défini par la présence de cellules indifférenciées mais peut présenter des foyers de différenciation folliculaire thyroïdienne. Le nouveau chapitre souligne l’importance de l’analyse moléculaire et son urgence en vue de la recherche de cible thérapeutique. Malgré l’absence de recommandation précise, il est toutefois proposé d’évaluer l’expression du PD-L1 au niveau des cellules tumorales par le score TPS et les cellules tumorales et immunes par le score combiné CPS. • Carcinome épidermoïde : le carcinome épidermoïde primitif de la thyroïde est maintenant considéré comme un pattern histologique du CAT, et non plus comme une entité distincte. Carcinome médullaire de la thyroïde (CMT) • Classification : le CMT est divisé en catégorie de bas et de haut grade selon la classification IMTCGS, basée sur la présence de l’un de ces critères : compte mitotique élevé (≥ 5 mitoses/2 mm2), la nécrose tumorale et l’index de A C D E B Figure 2 (Panel haut) : carcinome thyroïdien différencié de haut grade. A. Microbiopsie d’un nodule thyroïdien montrant une nécrose tumorale extensive. B. Prolifération d’architecture folliculaire présentant une activité mitotique importante. (Panel bas) : aspect anatomopathologique d’un thyroblastome. C. Prolifération tumorale à petites cellules rondes associée à des follicules primitifs. D. Présence d’un stroma à différenciation neuroïde. E. Expression en immunohistochimie de SALL4.
tome 111 > Supplément 1 > Octobre 2024 10S10 A. Al Ghuzlan, et al. Article prolifération Ki67 ≥ 5 %. À noter que ce système de grade n’est validé que sur les pièces opératoires de thyroïdectomie. • Signification clinique : les CMT de haut grade montrent une survie spécifique à la maladie et une survie sans récidive significativement réduites, nécessitant une gestion clinique plus agressive [5]. Tumeurs rares et reclassées Tumeurs de la thyroïde d’histogenèse incertaine • Nouvelles inclusions : cette catégorie inclut des entités comme le carcinome sclérosant mucoépidermoïde avec éosinophilie (SCME) et le carcinome cribriforme-morulaire de la thyroïde (CCMT). Le SCME est caractérisé par une morphologie similaire au carcinome mucoépidermoïde des glandes salivaires mais présente une abondante population de polynucléaires éosinophiles au niveau du stroma. Sur le plan immunophénotypique, une expression de TTF1 est rapportée dans environ 50 % des cas. On retrouve une expression de p63 qui pourrait rattacher son histogenèse aux solid cell nests de la thyroïde. Néanmoins, pour l’OMS cette histogenèse reste à clarifier. En ce qui concerne les CCMT, cette tumeur survient souvent dans le cadre d’une polypose adénomateuse familiale. Le fait que le phénotype immunohistochimique ne soutenait pas son origine folliculaire a permis de la reclasser. En effet, cette tumeur n’exprime pas la thyroglobuline ni PAX8 mais exprime CDX2 et les récepteurs hormonaux au niveau des morules. • Signification clinique : ces tumeurs présentent des altérations génétiques spécifiques, comme des mutations dans les voies Wnt/bêta-caténine ou du gène APC pour le CCMT et des anomalies du gène MET pour le SCME. Thyroblastome • Nouvelle entité : introduite pour les tératomes ou carcinosarcomes malins présentant des mutations DICER1. Il s’agit d’une néoplasie thyroïdienne embryonnaire de haut grade composée de cellules folliculaires primaires entourées de cellules rondes et d’un stroma mésenchymateux avec une différenciation variable. Ils se manifestent par une masse thyroïdienne cervicale à croissance rapide, infiltrant les deux lobes thyroïdiens et les tissus périthyroïdiens. Ce type de tumeur rare affecte principalement les femmes avec une prédilection marquée (3:1) et un âge médian de 43 ans. Le thyroblastome est associé à des mutations somatiques du gène DICER1, présentes dans tous les cas testés. Histologiquement, il imite le parenchyme thyroïdien embryonnaire du premier trimestre de développement, avec des follicules thyroïdiens primitifs, des cellules petites et rondes et un stroma mésenchymateux. L’immunohistochimie montre une différenciation rhabdomyoblastique fréquente et l’expression des marqueurs TTF1, PAX8 et thyroglobuline dans les follicules primitifs (figure 2). Le thyroblastome est agressif, avec plus de 50 % des patients décédant dans un délai médian de 11,5 mois. Aucun système de stadification n’est actuellement disponible, et la reconnaissance de sa tumeur reste limitée en raison de la rareté des cas et de la terminologie variable utilisée dans les séries antérieures [6]. Principales modifications du système Bethesda 2023 Nouvelle terminologie Cette nouvelle nomenclature publiée en juillet 2023 permet une harmonisation avec l’OMS 2022. La troisième version du système Bethesda introduit des changements pour aligner les terminologies avec les avancées récentes en cytopathologie thyroïdienne et les recommandations de la classification OMS 2022 [1,7,8]. La troisième édition du système Bethesda introduit plusieurs chapitres inédits qui enrichissent considérablement le cadre diagnostique et clinique de la cytopathologie thyroïdienne. Parmi ces ajouts, un chapitre est consacré aux perspectives cliniques qui abordent de manière approfondie l’impact des résultats cytopathologiques sur la prise de décision thérapeutique. Ce chapitre explore comment les cliniciens peuvent intégrer les résultats cytologiques dans le contexte plus large des caractéristiques cliniques du patient, des résultats d’imagerie, et des risques associés pour élaborer des plans de traitement personnalisés. Un autre nouveau chapitre se concentre sur les études d’imagerie, décrivant les techniques les plus récentes et le rôle crucial dans l’évaluation des nodules thyroïdiens, en particulier lorsqu’elles sont utilisées en conjonction avec la cytopathologie pour affiner les diagnostics. Enfin, un chapitre dédié sur l’utilisation des tests moléculaires et autres tests auxiliaires détaille l’application croissante de cette technologie dans le diagnostic cytopathologique. Il met en lumière comment les tests moléculaires peuvent compléter l’analyse cytologique traditionnelle, en fournissant des informations génétiques et biomoléculaires supplémentaires qui peuvent aider à prédire le comportement des nodules thyroïdiens, à stratifier les risques de malignité, et à guider les décisions du traitement, notamment les cas où les résultats cytologiques sont indéterminés [7,9]. Inclusion de la cytopathologie pédiatrique et des profils moléculaires Deux nouveaux chapitres ont été ajoutés, couvrant la cytopathologie thyroïdienne pédiatrique et la cytopathologie moléculaire, pour une meilleure prise en compte des spécificités diagnostiques et pronostiques. Les nouvelles données concernant l’utilisation du système Bethesda dans la population pédiatrique sont intégrées. Il est reconnu que le risque de malignité est plus élevé chez les enfants par rapport aux adultes. En conséquence, des ajustements dans l’estimation du risque de malignité doivent être appliqués lors de l’interprétation des cytologies thyroïdiennes pédiatrique. Ainsi, un nodule classé comme « atypies de signification indéterminée » (ASI) chez un enfant peut nécessiter une approche plus interventionnelle (chirurgie diagnostique), contrairement à ce qui pourrait être recommandé pour un adulte présentant le même diagnostic cytologique (surveillance ou chirurgie diagnostique) [9]. Cette nécessité d’une approche différenciée est renforcée par les différences physiopathologiques entre les enfants et les adultes, notamment en ce qui concerne le
tome 111 > Supplément 1 > Octobre 2024 10S11 Bull Cancer 2024; 111: 10S5–10S18 Article développement hormonal, la croissance des tissus thyroïdiens, et les schémas de propagation tumorale [1,7]. Risques de malignité actualisés Les risques de malignité ont été mis à jour pour chaque catégorie diagnostique, basés sur de nouvelles données, afin d’améliorer la précision diagnostique et la gestion clinique. Ces risques sont détaillés dans le tableau I. Sous-catégorisation plus formalisée des atypies de signification indéterminée Dans cette nouvelle édition, la catégorie « Atypies de signification indéterminée » (ASI) a été davantage structurée pour une meilleure précision diagnostique. La catégorie ASI est maintenant divisée en sous-catégories, permettant une meilleure évaluation du risque de malignité et une gestion clinique plus ciblée. Plus précisément, deux sous-types sont désormais reconnus : l’ASI avec atypies nucléaires et l’ASI autres. • Les ASI-atypies nucléaires : cette catégorie regroupe tous les cas où l’on observe des atypies nucléaires pouvant suggérer la possibilité d’un carcinome papillaire mais où les critères sont insuffisants pour proposer un diagnostic suspect ou de malignité. Ce diagnostic devrait être porté dans les cas suivants : – atypies nucléaires de type papillaire focal ; – atypies nucléaires de type papillaire discret mais fréquent ; – cellules atypiques de bordure de kyste ; – cellules « histiocytoïdes » ; – association d’atypies nucléaires de type papillaire et d’une architecture microfolliculaire. • Les ASI-autres : dans cette sous-catégorie on retrouve : – architecture microfolliculaire focale ; – architecture microfolliculaire au sein d’un prélèvement de cellularité limite ; – oncocytes s’accompagnant d’un colloïde abondant ou dans un contexte de thyroïdite d’Hashimoto ou dans une Tableau I Catégories du nouveau système Bethesda 2023 et risques de malignité associés. Catégorie diagnostique Risque de malignité moyen (extrêmes) Prise en charge patients Non diagnostique Liquide kystique exclusif Prélèvement acellulaire Autre (prélèvement hémorragique, artéfacts de coagulation, de fixation, etc.) 13 (5‑20) Deuxième ponction sous contrôle échographique Bénin Compatible avec un nodule vésiculaire (incluant les nodules adénomatoïdes, colloïdes, etc.) Compatible avec une thyroïdite lymphocytaire chronique (Hashimoto) ; thyroïdite dans un contexte clinique particulier Compatible avec une thyroïdite granulomateuse (subaiguë) Autre 4 (2‑7) Suivi clinique et échographique Atypies de signification indéterminée Préciser si ASI-atypies nucléaires ou ASI-autre 22 (13‑30) Deuxième ponction au contrôle chirurgicale ou test moléculaire ou surveillance Néoplasme folliculaire 30 (23‑34) Test moléculaire ou lobectomie Suspect de malignité Suspect pour un carcinome papillaire Suspect pour un carcinome médullaire Suspect pour un carcinome métastatique Suspect pour un lymphome Autre 74 (67‑83) Test moléculaire ou lobectomie ou thyroïdectomie totale Malin Carcinome papillaire Carcinome de souche vésiculaire de haut grade Carcinome médullaire Carcinome indifférencié (anaplasique) Carcinome avec composante mixte (préciser) Métastases Lymphome non hodgkinien Autre 97 (97‑100) Lobectomie ou thyroïdectomie totale ASI : atypies de signification indéterminée ; CMT : carcinome médullaire de la thyroïde ; CPDT : carcinome peu différencié de la thyroïde ; CTD-HG : carcinome thyroïdien différencié de haut grade.
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